成骨不全（Osteogenesis Imperfecta）又稱脆骨症（Fragililis ossium），原發性骨脆症（idiopathic osteopsathyrosis）及骨膜發育不良（periosteal dysplasia）等。其特徵為骨質脆弱、藍鞏膜、耳聾、關節鬆弛，是一種由於間充質組織發育不全，膠原形成障礙而造成的先天性遺傳性疼痛。
病因不明，為先天性發育障礙。男、女發病相等。可分為先天型及遲髮型兩種。先天型指在子宮內起病，又可以再分為胎兒型及嬰兒型。病情嚴重，大多為死亡，或產後短期內死亡。是常染色體隱性遺傳，遲髮型者病情較輕，又可分為兒童型及成人型。大多數病人可以長期存活，是常染色體顯性遺傳。15%以上的病人有家族史。
本病呈常染色體顯性或隱性遺傳方式，可為散發病例。藍鞏膜的傳遞為 100 ％，聽力喪失依年齡而異。散發病例多因新突變所引起，常與父母高齡有關。
成骨不全病的發生主要是由於組成 I 型膠原的 α 1 或α 2 前膠原（ Pro- α 1 或 Pro- α 2 ）鏈的基因（即 COL1A1 和 COL1A2 ）的突變，導致 I 型膠原合成障礙，結締組織中膠原量尤其是 I 型膠原含量下降，膠原是骨骼、皮膚、鞏膜及牙本質等組織的主要膠原成分，因而這些部位的病變更明顯。
廣泛的間充質缺損，使膠原纖維成熟受抑制。在軟骨化骨過程中，骨骺軟骨及軟骨鈣化區均正常，但在干骺端成骨細胞及骨樣組織稀少，形成的骨小纖細稀疏，呈縱向排列，無交叉的骨小梁可見。膜內化骨過程亦受影響，骨膜增厚但骨皮質菲薄，且缺管板層狀結構，哈佛氏管腔擴大，骨髓腔內有許多脂肪及纖維組織，骨較正常短，周徑變細，兩端膨大呈杵狀。顱骨甚薄，可見有分散的不規則的鈣化灶，嚴重者像一個膜袋，囟門延遲閉合。皮膚及鞏膜等亦有病變。
成骨不全是基因變異的典型例證，近年來在生化、細胞超微結構和分子水平已有不少的研究。
1．骨粘連蛋白(osteonectin)、聚糖蛋白(proteog1ycan)減少，聚糖蛋白從膠原纖維分離，嚴重者聚糖蛋白顆粒與膠原的交*減少達95．2％。
2．骨組織內膠原類型改變，正常骨組織中只有1型膠原， 2、3、4型少。而成骨不全的長骨有多量3型膠原。
3．骺生長板肥大，原始礦化區礦化紊亂，小柱斷裂、礦化很差的區域，葡萄糖氨基糖胺(GAGS)基質有生化改變。膠原分子缺陷、GAGS改變、非膠原蛋白改變是成骨不全的主要病理改變基礎。
4．骨膜增厚、微血管形成缺陷，動脈與毛細血管壁增厚，管腔為增生的內皮細胞與肌細胞所阻塞，骨膜細胞培養增殖率高，胞漿 內磷脂、滑面內質網增加，溶酶體、粗面內質網減少。
5．磷灰石結晶，特別是小磷灰石結晶減少，2型最顯著，1型兒童期減少，青年以後有所好轉，而3、4型青年期也減少，特別是3型更明顯。
6．發現來自成骨不全病人的骨細胞與骨疵細胞的培養細胞對生長轉移因子(TGF－B)沒有反應，而對來自正常人骨痴細胞的培養細胞，TGF—B在刺激膠原合成的同時，增加鹼性磷酸酶的活性。說明成骨不全的骨細胞是處於不同程度的末成熟階段。
Sillence 的四型分類法
類型 MIM 編號 遺傳方式 表型 產前診斷
I 166200 常顯 藍鞏膜，輕至重度骨脆性，早期聽力喪失，牙本質發育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析
II 166210 常顯或散發 極度骨脆性，宮內骨折，呼吸衰竭，新生兒死亡 超聲學
Ⅲ 259420 散發，常隱或常顯 中至重度骨脆性，明顯骨畸形，脊柱側凸，不同鞏膜顏色 超聲學
Ⅳ 166220 常顯 鞏膜顏色正常，輕中度骨脆性及畸形，牙本質發育不全（ ± ） COL1A 1 或 COL1A 2 連鎖分析
本病有家族性，國內曾有多次同一家族連續四代多人發病的報道。根據臨床特徵，過去分為兩型——先天型與遲髮型，每一型又分為兩個亞型。胎內天折或出生時已有多處骨折、骨畸形，股骨、肋骨短、寬、扭曲者為先天1型；初生時除骨折外骨形態正常的為先天2型。站立行走以前出現骨折為遲發1型，步行以後出現骨折為遲發2型。
本病以骨骼發育不良，骨質疏鬆，脆性增加及畸形，藍色鞏膜及聽力喪失為特徵，但臨床差異很大，重者出現胎兒宮內多發骨折及死亡，輕者至學齡期才有癥狀，並可存活至高齡。廣泛採用的臨床分類方法是 Sillence 的四型分類法。Sillence等(1979)從遺傳發生學角度將成骨不全分為四型，此種分型方法已得到學術界的認同。1型為常染色體顯性遺傳，藍鞏膜，只表現輕度骨畸形；2型相當於過去的先天型；3型為嚴重型，很多病例呈現宮內發育延遲，初生後即出現骨折，臨床上出現嚴重的骨關節畸形，嬰兒期表現藍鞏膜，兒童期以後則不顯著，這一類型病人一般可以存活到成年；4型為常染色體顯性遺傳，但無藍鞏膜，中度骨關節畸形，雖無宮內發育延遲，一般發育速度慢，身材矮小。反覆骨折是成骨不全的特徵，以橫斷骨折、螺旋形骨折最常見，約15％的骨折發生在干骺端。骨折後可以有大量骨痂增生，多數可以癒合，但往往殘留畸形。文獻中有因4根長骨骨折後大量骨痴增生，導致高排出性心力衰竭及大量骨痴增生引起間隔綜合征的報道。骨折不癒合易發生於進行性畸形加重反覆骨折的部位，3型多於4型。局部可呈現萎縮或增殖改變。
4歲時，70％的I型成骨不全患兒可以獨立步行，1／3的4型患兒可以走或爬，而3型患兒此時還不能獨立坐穩。10歲時，80％的3型患兒可獨立坐穩，20％的患兒可 扶拐短距離行走。 50％1型與4型患兒牙齒形成缺陷，80％以上的3型患兒牙齒形成不全。並發先天性心臟畸形在3型也並非罕見。個別病例因耳硬化症造成聽力障礙。近來文獻中還有合并腎結石、腎乳頭鈣化及糖尿病的報道。
（一）骨脆性增加 輕微的損傷即可引起骨折，嚴重的病人表現為自發性骨折。先天型者在出生時即有多處骨折。骨折大多為青枝型，移位少，疼痛輕，癒合快，依靠骨膜下成骨完成，因而常不被注意而造成畸形連接。長骨及肋骨為好發部位。多次骨折所造成的畸形又進一步減少了骨的長度。青春期過後，骨折趨勢逐漸減少。
（二）藍鞏膜 約佔90%以上。這是由於患者的鞏膜變為半透明，可以看到其下方的脈絡膜的顏色的緣故。鞏膜的厚度及結構並無異常，其半透明是由於膠原纖維組織的性質發生改變所致。
（三）耳聾 常到11～40歲出現，約佔25%，可能因耳道硬化，附著於卵圓窗的鐙骨足板因骨性強直而固定所致，但亦有人認為是聽神經出顱底時受壓所致。
（四）關節過度鬆弛 尤其是腕及踝關節。這是由於肌腱及韌帶的膠原組織發育障礙。還可以有膝外翻，平足。有時有習慣性肩脫位及橈骨頭脫位等。
（五）肌肉薄弱。
（六）頭面部畸形 嚴重的顱骨發育不良者，在出生時頭顱有皮囊感。以後頭顱寬闊，頂骨及枕骨突出，兩顳球狀膨出，額骨前突，雙耳被推向下方，臉成倒三角形。有的患者伴腦積水。
（七）牙齒髮育不良 牙質不能很好的發育，乳齒及恆齒均可受累。齒呈黃色或藍灰色，易齲及早期脫落。
（八）侏儒。這是由於發育較正常稍短，加上脊柱及下肢多發性骨折畸形癒合所致。
（九）皮膚疤痕寬度增加，這也是由於膠原組織有缺陷的緣故。
血鈣、磷均正常，鹼性磷酸酶正常或稍增高，血漿胰島素樣生長因子(IGF)正常，經脯氨酸在正常範圍。
X線表現 主要為骨質的缺乏及普遍性骨質稀疏。①在長骨表現為細長，骨小梁稀少，呈半透光狀，皮質菲薄如鉛筆畫。髓腔相對變大，嚴重時可有囊性變。骨兩端膨大呈杵狀，可見有多處陳舊性或新鮮骨折。有的已經畸形連接，骨幹彎曲。有一些畸形是因肌肉附著處牽拉所致，如髖內翻、股骨及脛骨呈弓形。某些病人在骨折後會形成豐富的球狀骨痂，其數量之多，範圍之廣，使人會誤診其為骨肉瘤。另有一些病人的骨皮質較厚，稱「厚骨型」。少見。②顱骨鈣化延遲，骨板變薄，雙顳骨隆起，前囪寬大，岩骨相對緻密，顱底扁平。乳齒鈣化不佳，恆齒髮育尚可。③椎體變薄，呈雙凹形，骨小梁稀少，椎間盤呈雙凸形代償性膨大。可以有脊柱側彎或後突畸形。④肋骨從肋角處向下彎曲，常可見多處骨折。骨盆呈三角形，盆腔變小。
Honscon(1992)根據x線表現將其分為六組。A組：輕型成骨不全，脊柱輪廓好，多數長骨是直的，只有少數輕微彎曲；B組：長骨弓形彎曲，皮質增寬，骨盆輪廓正常，椎體呈雙凹形、後突、側彎；C組：長骨皮質變薄、弓形彎曲，約10歲出現髖臼內突，嚴重脊柱畸形；D組：除C組上述表現外，約5歲膝關節周圍出現囊狀變、骺早閉，15歲囊狀變消失；E組：完全依賴他人，很小就出現脊柱畸形，長骨沒有骨皮質；F組：肋骨完全破壞，不能生存。B、C、D、E組的脊柱側彎呈單曲線，隨生長逐漸加重。
根據患者臨床特徵結合 X 線檢查，不難作出診斷。產前診斷則依靠超聲學檢查、放射學檢查、羊水及絨毛的基因分析。
診斷一般並不困難。有時要與嚴重的佝僂病相區別。佝僂病表現為骨骺軟骨增寬、模糊、干骺端到鈣化軟骨區不規則，分界不清。干骺端本身呈杯狀增寬。此外，其它骨骼的稀疏情況不及成骨不全症者明顯。臨床上尚應與軟骨發育不全，先天性肌弛緩，甲狀腺功能減退及甲旁亢等區別，一般說來並不困難。
嚴重者在子宮內死亡，或在娩出後1周內死亡。大多數由於顱內出血所致，或因繼發性感染。如能存活1個月，就有長期存活的可能性。在嬰兒期，多次多處的骨折，為處理上的主要困難。過了青春期，骨折次數即逐漸減少。婦女在絕經期後骨折又有增加的趨勢。骨折雖能正常癒合，但因未及時發現或因處理不當而發生假關節者亦不少。骨盆的畸形可使分娩發生困難。神經系統的併發症，包括腦積水，顱神經受壓而產生相應的功能障礙，脊柱畸形可造成截癱。
主要是預防骨折，改善負重力線，增加骨路強度，改善功能。
80年代後期，陸續有一些試用降鈣素治療的報道，可經鼻腔粘膜吸收給葯，給鮭降鈣素(sal咖n calcitonin)2-12個月，但效果並不滿意，除了給葯後4-5個月時，尿經脯氨酸排出稍增加外，沒有更多的改變。治療前、後骨密度無改變。Huaux(1988)報道對嚴重病例應用APD［(3-amino—l—hydroxypropylidene)—l，l—biphosPhonate)治療，治療後干骺端骨密度有所增加。近年陳樹等報告，羅鈣全與密鈣息聯合應用治療伴有疼痛癥狀的成骨不全患者，用藥數周后癥狀緩解，3個月後骨密度增加，骨皮質增厚。
隨著康復醫學的發展，Gerber等(1990)對嬰兒與兒童的成骨不全患者，提出系統康復的概念。在嚴格保護下水療，練習坐直，加強骨盆與下肢肌力。可以獨立坐直後，在長腿文具保護下練習站立，以後在支具保護、行走器幫助下練習行走。綜合康復加上手術治療可以收到較好的結果。Letts等提出患兒可穿用真空褲矯形器練習站立，這種方法舒適、安全，可減少骨折的發生率。康復治療後，骨密度也有所增加。
為了固定骨折，增加脆弱骨的強度，嬰兒期可採用經皮或經骨折端髓內穿針處理，暫時維持骨的力線順列，此時穿針要求不一定完全貫穿髓腔，部分在髓腔內，部分在骨旁，也有幫助，3-4歲以後更換可延伸的髓內支杆。多段截骨髓內釘或可延伸髓內支杆矯形術是治療因成骨不全複合畸形的一種行之有效的方法。可以一期矯正多處畸形，合理的重新排列骨順列，加強脆弱骨的強度，明顯改善功能。手術不宜選擇非常嚴重的病例，應選擇肢體畸形矯正後，有恢復站立、行走能力的病例。正確的估計判斷畸形骨的實際狀態非常重要，畸形骨幹不只是成角、弓形彎曲，往往還有嚴重扭轉，在普通x線平片上，很難判斷髓腔的寬窄，多段截骨，擴大髓腔。重新組合後，用何種內支撐物加強，術前必須充分準備。可延伸髓內支杆有兩種類型：Balley—勛bow桿與Sheffield桿。放置的內支撐物一定要有足夠的長度。如股骨，遠端要穿過鋪板，直達相當於成人跺間的位置，並要放在於箭端中央或近中央的位置，才可對骨幹與干骺端發揮最佳的內支撐作用。雙側股骨、脛骨畸形，宜分次先矯正雙側股骨，再矯正雙側脛骨。同時矯正同側股骨與脛骨畸形，術後很難維持。股骨一般不需要植骨，大年齡兒童脛骨多段截骨最好植骨，因為有出現不癒合的可能。股骨近端截骨線過高，術後有可能出現髖內翻。術後骨癒合時間長，可靠支具足夠的保護是必不可少的。隨著患兒生長要擇期更換內支撐物。
50％一70％的成骨不全伴有脊柱畸形，可用支架保護。若脊柱側彎超過60°時，處理非常困難，輕型材料文具無效，亦可慎重考慮脊柱融合術。 對老年婦女可應用雌激素以減少嚴重的骨質疏鬆。文獻上有人試用降鈣治療本病，但療效不肯定。
對失聽患者，可做鐙骨切除。
不同類型、不同嚴重程度，預後不同。根據shapi；(1985)統計材料，先天I型的死亡率為94％，存活者終生坐輪椅。先天H型死亡率為8％，58％坐輪椅，33％可步行。遲發I型33％坐輪椅，67％可行走；遲發B型100％可行走。Porat(1991)總結20例使用32根B—D桿24根髓內釘的結果，術後8例行走能力改進，3例減退，9例無改變。stockley(1989)總結了24例根B—D桿結果，其中17例更換了sheffields桿，24例中術前只有8例能行走，術後20例可以行走，其中15例不需要任何輔助器。
有此病遺傳的家族子女,即使癥狀未表現出來的,生育時應到醫院做諮詢或檢測,早發現,早處理.避免生出有病的後代.
中國瓷娃娃關懷協會是專門針對成骨不全症群體服務的公益機構，2007年5月份成立。致力於促進社會和公眾對於成骨不全患者的了解和尊重，消除對於他們的歧視，維護該群體在醫療、教育、就業等領域的平等權益，推動有利於成骨不全症等罕見疾病脆弱群體的社會保障相關政策出台。
網站：www.chinadolls.org.cn
有數百名成骨不全病人及其家屬在該網站獲取治療等信息並交流經驗。
成骨不全924