抗體免疫缺陷病包括一組疾病,特徵為抗體生成及抗體功能缺陷。本組疾病一般均有血清免疫球蛋白的減少或缺乏。

抗體免疫缺陷病的病因

(一)發病原因

體液免疫缺陷病包括,Bruton免疫球蛋白缺乏症,可變異型免疫球蛋白缺乏症,選擇性IgA缺乏,選擇性IgM缺乏。

1.Bruton免疫球蛋白缺乏症 又稱先天性免疫球蛋白缺乏症(congenital agammaglobulinemia)。先天性免疫球蛋白缺乏。

2.常見的可變異型免疫球蛋白缺乏症(common variable agammaglobulinemia) 又稱特發性晚發免疫球蛋白缺乏症(idiopathic late onset immunoglobulin deficiency),可變異型免疫球蛋白缺乏。

3.選擇性IgA缺乏 這是一組乳糜性腹瀉的病因。大多數選擇性IgA缺乏者包括兒童,存有自身抗體,自身免疫性疾病則是這些人常見的。

4.選擇性IgM缺乏 也是產生多種感染疾患的原因。

(二)發病機制

原發性免疫缺陷症是屬於細胞免疫缺陷病,主要是胸腺發育不全,T細胞功能不足或是由於T細胞數少而導致B細胞功能缺陷。如Di George綜合征其病因是胚胎期中Ⅲ、Ⅳ咽囊發育障礙導致胸腺發育不良、甲狀旁腺功能減退和人血管畸形等。在臨床免疫學檢驗上,表現為TH細胞數低下,抗體形成能力受到限制。Nezelof綜合征及核苷磷酸化酶缺陷為常染色體隱性遺傳性疾病,致使胸腺發育不全和細胞免疫功能缺陷。

體液免疫缺陷病的直接表現是免疫球蛋白總量減少,或免疫球蛋白種類不全、或IgG的亞類不全。也可以在總量上不明顯減少,但某一種類免疫球蛋白突出減少。Bruton免疫球蛋白缺乏症屬於伴性型隱性遺傳導致的免疫球蛋白減少。其他類型免疫球蛋白減少,有的也可查到家族病史。在免疫球蛋白缺乏的患者中,有的是B細胞功能不足,有的則是由於T細胞功能影響,或TH和TS細胞比例倒置。

抗體免疫缺陷病的癥狀

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia) 臨床上表現為:病人均為男性。生長發育正常。多數病例出生後6~9個月內表現正常,1~2歲後開始反覆感染。常見病原菌為葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌和腦膜炎球菌。可發生支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎,主要累及大關節;並容易罹患ECHO病毒腦脊髓炎。ECHO病毒廣泛播散,可致慢性肌炎、亞臨床型肝炎、心肌炎以及肘膝關節屈曲攣縮。胃腸道表現不多見。

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2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID) 臨床上表現為:男女均可發病,通常6歲以後開始有癥狀,20~30歲明顯加重。主要表現是病人反覆感染。常有慢性腹瀉、乳糖耐受不良、吸收不良和蛋白質丟失性腸病。賈第鞭毛蟲感染是腹瀉的常見原因。部分病人胃酸減少,其中半數缺乏內因子,此外尚有脾大以及貧血和白細胞減少、血小板減少。本病自身免疫性疾病發病率較高,如溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風濕性關節炎。

3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency) 臨床上表現為:多數病人無癥狀,偶爾在檢查時發現。有的則有明顯癥狀,多在10歲內出現,均因IgA缺乏,呼吸道、胃腸道、泌尿道等部位局部免疫功能降低,容易發生感染,也可發生過敏反應。此外,類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺炎與惡性貧血等自身免疫疾病發生率增高。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia) 臨床上表現為:男女均可發病,一般病程持續6~18個月。嬰兒發育正常,有的嬰兒無明顯癥狀,有的可發生反覆感染,其表現類似X連鎖無丙球蛋白血症,但程度較輕。

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia) 主要依據以下表現進行診斷:血清IgG、IgA及IgM的濃度低於正常同年齡組最低值的95%以下即應懷疑為本病。如能證明血清和外分泌物中抗體缺乏,對本病的診斷有重要意義。錫克反應可呈陽性。

2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID) 主要依據以下表現進行診斷:發病年齡以15~35歲者居多,反覆發生感染,血清免疫球蛋白降低。特異性免疫後不能產生抗體,循環中B淋巴細胞計數正常。

3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency) 主要依據臨床表現及實驗室檢查,血清IgA<50mg/L即可建立診斷。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia) 主要依據臨床表現和實驗室檢查,尤以定期的實驗室檢查(每2個月測定一次)為重要。

抗體免疫缺陷病的診斷

抗體免疫缺陷病的檢查化驗

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清與組織各類免疫球蛋白明顯降低。IgG<2g/L。周圍血淋巴細胞正常,但幾乎全為T淋巴細胞,B細胞缺如或減少。用抗原刺激不能引起明顯的抗體反應,細胞免疫功能一般完善,淋巴結、肝臟、扁桃體和腸道相關淋巴組織生髮中心發育不良,漿細胞缺如或罕見。

2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID)的實驗室檢查 主要為血清中免疫球蛋白總量減少,IgG減少,IgA、IgM缺如或減少,CD4/CD8比率降低。對有絲分裂原反應正常,但對植物血凝素反應減弱。

3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency)的實驗室檢查 血清與分泌型IgA水平顯著降低,少數病人IgE和IgG也減低。周圍血B細胞計數正常。血中存在多種自身抗體,如抗LgA抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、抗胃壁細胞抗體、抗平滑肌抗體、抗膠原和食物抗原的抗體、抗牛血清蛋白抗體增高。肺部感染者可有X線及肺功能異常。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia)的實驗室檢查 血清IgA、IgM可正常,IgG降低,IgD和IgE也減低。周圍血淋巴細胞計數正常。T輔助細胞可能減少,淋巴結及腸活檢正常。

抗體免疫缺陷病的鑒別診斷

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症,須與下列疾病鑒別:

(1)嬰兒期暫時性低丙種球蛋白血症:其Ig缺乏為暫時性,且有抗體形成。

(2)嚴重吸收不良:此類患者血清Ig可降低,但腸活檢有正常數量的漿細胞,細胞內有Ig。

2.常見變異型免疫缺陷病,須與X連鎖無丙種球蛋白血症鑒別。

3.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症,須與X連鎖無丙種球蛋白血症鑒別,如4歲後IgG仍處於很低水平,應懷疑該病。

抗體免疫缺陷病的併發症

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症,可並發支氣管炎、支氣管擴張、肺炎、中耳炎、腦膜炎和癤腫等。部分病人可發生非化膿性關節炎,ECHO病毒廣泛播散,還可並發慢性肌炎、亞臨床型肝炎、心肌炎。

2.常見變異型免疫缺陷病,可並發脾大,溶血性貧血、血小板減少性紫癜、甲狀腺炎和類風濕性關節炎。

3.選擇性IgA缺乏症,可並發類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、甲狀腺炎與惡性貧血。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症,可並發反覆感染。

抗體免疫缺陷病的預防和治療方法

1.免疫缺陷病的篩檢和認證

(1)病史調查:了解患兒在出生前其母在妊娠期間有無風疹感染、巨細胞病毒感染等,是否服過可能致畸的藥物。

(2)發病年齡:患兒最早出現感染症狀的時間,感染次數,如腹瀉、皮膚上的膿性斑點等;發育緩慢的時間,嬰兒出生後6個月的前後比較。

(3)家族史:免疫缺陷病兒如沒有致畸因素,常伴有家族病史。有的是伴性染色體遺傳,若其母系中有此病患者,則對診斷有助。有的是常染色體隱性遺傳。

(4)體格檢查:體格檢查及X線檢查可對既往感染和支氣管擴張及其後遺症取得證明。免疫缺陷病患兒共同表現發育不良。連續記錄的身高、體重曲線,可能越來越接近、直至低於正常範圍的下限。觸摸不到淋巴結或扁桃體小於正常。有些細胞免疫缺陷綜合征和抗體缺陷綜合征患兒,可發生淋巴結病;共濟失調性毛細血管擴張症患者,有毛細血管擴張和共濟失調表現。聯合免疫缺陷症者,可能呈現短肢侏儒症。Chédiak-Higashi綜合征患者有眼及皮膚白化症。

選擇性抗體缺陷綜合征常見的感染是化膿症和呼吸道感染。其病原多為葡萄球菌、鏈球菌、流感桿菌等。細胞免疫缺陷者易患真菌感染,如念珠菌感染。病毒感染者預後不良,如麻疹、肺炎等。

(5)實驗室檢查:①血細胞計數:免疫缺陷病患者,白細胞總數可能減少。中性粒細胞與淋巴細胞比例有異常變化。正常人的淋巴細胞為1.5~3.0×109/L,小兒可能偏高一些。經淋巴細胞分離液分離的單個核細胞,用E玫瑰花結反應和EAC玫瑰花結反應鑒別T、B細胞比例。或用熒光素標記抗體法進行OKT試驗,檢測T3陽性細胞,確定T細胞比例。同時,用熒光素標記抗體法檢測T4和T8表面抗原的T細胞,以確定TH和TS的比值。正常人的TH與TS之比為1.2~1.4∶1。③免疫球蛋白檢測及免疫試驗:取患者血清作免疫球蛋白的測定,主要測定IgG及其亞類含量,IgA和IgM含量,並收集唾液檢測SIgA含量。正常人的IgG亞類分γ1、γ2、γ3和γ4,總量為600~1600mg/100ml,平均為1240mg/100ml;血清IgA含量為200~500mg/100ml,平均為280mg/100ml;IgM含量為60~200mg/100ml,平均為120mg/100ml。免疫試驗是檢測患者抗體功能的。用患兒血清測量鏈球菌溶血素效價(抗「O」試驗),因為嬰兒出生後絕大多數都能受到乙型鏈球菌感染。也可以用破傷風類毒素(或噬細體?Xl74)給患兒接種,3周後檢查抗毒素(或?X174抗體)產生情況,以確定Ig效應。特別是當血清免疫蛋白含量和種類無大的異常變化時,更應進一步證明抗體的特異性效應。③細胞免疫試驗:除前述的淋巴細胞數T和B的比例、TH和TS比例檢查外,還需進行以下功能檢查:T細胞轉化試驗、白細胞趨化試驗、吞噬細胞的吞噬和殺菌功能試驗、B細胞轉化試驗、各種細胞毒試驗等。細胞免疫功能體內測定法是直接反映免疫細胞的功能試驗。可採用遲髮型皮膚超敏試驗,如患兒接種過卡介苗後可用結核菌素(OT)試驗,或毛癬菌素、念珠菌素皮膚試驗。也可以用二硝基氯苯(或二硝基氟苯)塗布前臂法,使受試者致敏,2~3周後再檢查其皮膚過敏反應。植物血凝素的皮內試驗,也可以檢查其細胞免疫功能。④血清中補體檢測:首先檢測血清總補體活性。用致敏綿羊紅細胞,加受試者不同量的新鮮血清,測定出溶血曲線。再按公式計算出受試者血清總補體活性。

此外,還可以檢測各補體成分C1~9的存在與否,主要是測定C3和C1q。

2.免疫缺陷病的一級預防措施

(1)預防遺傳性免疫缺陷:免疫缺陷的遺傳因素占很大比重,尤其以嚴重者為最。因此,對有免疫缺陷傾向者,如反覆罹患多發性化膿症者,無明顯傳染因子的腹瀉者,經常施用抗生素抗感染者等,在婚前應作免疫學檢查。提請免疫實驗室進行免疫細胞、血清免疫因子及有關的細胞因子檢測,以及體外、體內免疫功能檢查。同時,要作遺傳查詢,包括男女雙方的個人既往史、家族史、畸形體等。對有齶裂、唇裂者可進一步檢查胸腺和胸腺功能;皮膚白化者要檢查其與Wiskott-Aldrich綜合征的關係。

(2)預防致畸性的嬰兒免疫缺陷:為避免胎兒致畸引起的免疫缺陷,除如上查詢胎兒父母的個人既往史、家族史、畸形體等外,還要避免母親在孕期受風疹病毒、巨細胞病毒等感染,防止服用有致畸傾向的藥物,防止有害射線,如γ射線、X射線輻照等等。產前檢查中,要注意胎兒有否畸形,畸形兒可以中斷妊娠。

(3)預防繼發性免疫缺陷:加強體育鍛煉,保持身心健康。防止過度疲勞和營養不良。積極治療可能導致免疫缺陷的傳染性疾病,正確使用治療藥物、免疫抑制劑或免疫調節劑;必要時補充缺失的免疫因子,保證免疫功能正常。

3.免疫缺陷病的二級預防措施 當懷疑為免疫缺陷疾患時,應儘早做出診斷,提請免疫實驗室做檢查。如果是嬰兒要做好罹患感染和身體發育的記錄,防止在6個月後的重症感染。

(1)抗感染:抗感染性治療及防感染的清潔環境隔離,減少人際接觸。

(2)輸注非特異性免疫因子:嬰兒可輸注母血和正常人血漿。對嚴重細胞免疫缺陷者,不可輸入全血,以防止移植物抗宿主病((GVHD)的發生。

(3)特異性免疫因子的補充:免疫球蛋白的補充,對體液免疫缺陷者抗感染是有效的。免疫球蛋白的輸注,一般以每周50mg/kg體重為宜。也可以2周輸注一次,劑量加倍即可。

(4)骨髓移植或胎肝細胞移植:這種方法對嚴重聯合免疫缺陷病患者預防感染曾獲得成功。其成功的關鍵是組織相容性配型要準確,否則,發生GVHD,預後不良。

(5)胎胸腺移植:對Di George綜合征患者移植4~6個月的胎兒胸腺,可使患兒在1~3周內,細胞免疫功能部分轉為正常或改善。這種移植仍存在著GVHD的危險。

(6)其他療法:用胸腺肽(素)治療某些細胞免疫功能缺陷者,有過成功的報道,它能使患兒淋巴細胞在體外試驗中,許多項目得到改善,其血清免疫球蛋白濃度也增高。轉移因子治療Wiskott-Aldrich綜合征或慢性黏膜、皮膚念珠菌病,半數受者臨床上有進步,實驗室檢查有明顯的改善。白細胞介素2(IL-2),具有很強的免疫增強作用,多種免疫缺陷病IL-2水平降低,有人試用外源性IL-2治療SCID取得了一定的效果。Pahwa等(1989)用IL-2治療31例於6個月時被診斷為SCID的女嬰,結果使患嬰的T細胞免疫功能明顯增強,臨床癥狀顯著改善。對嚴重聯合免疫缺陷病,美國已有兩例基因治療成功的報道。這項複雜的療法如果能使子代遺傳基因正常,將是最好的預防方法。

抗體免疫缺陷病的西醫治療

(一)治療

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia),原則是用替代療法補充病人不能產生的抗體。

(1)免疫球蛋白是治療本病的重要措施。劑量為25mg/kg,肌內注射,每周1次。也可用人血丙種球蛋白(丙種球蛋白)製劑,0.2ml/kg肌內注射。每月1次或1~2周1次。

(2)凍干血漿:大量丙種球蛋白治療無效者,可每月輸入凍乾血漿1次。

(3)抗菌藥物:有感染應持續給予有效抗菌藥物治療。

(4)治療併發症。

(5)對症支持療法。

2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID),本病治療與X連鎖無丙種球蛋白相似,主要以γ球蛋白替代療法和預防性抗體為主。伴吸收不良與繼發性酶缺乏者可採用飲食療法,對食物進行加工處理。

3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency),多數不需治療。本病迄今尚無替代療法。如有呼吸道感染、胃腸道癥狀、過敏反應和自身免疫疾病應按不同疾病進行相應處理及治療。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia),如嬰兒生長正常,IgG>2.0g/L,並證明有抗體產生功能,且無感染或感染很輕者,一般不需特別治療。

IgG水平低、抗體產生遲緩者,可用γ球蛋白或免疫球蛋白治療,直至患兒能夠合成Ig。對感染可用抗生素治療。

(二)預後

1.X性連鎖無丙種球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia),早期給予免疫球蛋白治療者,多數預後良好。有持續腸病毒感染或惡性組織細胞病者預後差。

2.常見變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency,CVID),經合理治療後預後較好。女性可有正常妊娠分娩,但嬰兒出生後6個月內可發生低丙種球蛋白血症,累及細胞免疫、感染控制困難者則預後較差。

3.選擇性IgA缺乏症(selective IgA deficiency),無嚴重併發症者有存活60~70歲的報道,及時發現合并症並給予相應治療者可使壽命延長,少數IgA缺乏症能自行緩解。

4.嬰兒暫時性低丙球蛋白血症(infantile transient hypogammaglobulinemia),經合理治療者預後良好。

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